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Jun 21, 2023

Ácido fólico

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 13560 (2023) Citar este artículo

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Detalles de métricas

El tratamiento exitoso del cáncer mediante terapia de hipertermia magnética (MHT) depende en gran medida de nanopartículas magnéticas (NP) biocompatibles. Pueden acumularse eficazmente en los tejidos tumorales después de la inyección sistémica y generar calor en el rango de temperatura terapéutica (42–48 °C) mediante la exposición a un campo magnético de CA (AMF). Para este propósito, se sintetizaron NP de Zn0.6Mn0.4Fe2O4 (FA-Dex-ZMF) recubiertas de dextrano conjugado con ácido fólico como nanocalentadores inteligentes con temperaturas autorreguladoras para MHT de tumores hepáticos. Los estudios en animales en ratones BALB/c mostraron que las NP preparadas no causaron toxicidad aguda tras la administración de hasta 100 mg kg-1. Asimismo, no se observaron cambios significativos en los factores hematológicos y bioquímicos. Las NP FA-Dex-ZMF se estudiaron exponiéndolas a diferentes campos magnéticos de CA seguros (f = 150 kHz, H = 6, 8 y 10 kA m-1). Los experimentos calorimétricos revelaron que las NP alcanzaron el rango de temperatura deseado (42–48 °C), que era adecuado para MHT. Además, la eficacia de las NP FA-Dex-ZMF en MHT de tumores hepáticos se investigó in vivo en ratones portadores de tumores hepáticos. Los resultados obtenidos revelaron que el volumen promedio de tumores en el grupo de control aumentó 2,2 veces durante el período de estudio. Por el contrario, el volumen del tumor permaneció casi constante durante el tratamiento en el grupo MHT. Los resultados indicaron que las NP de Zn0.6Mn0.4Fe2O4 recubiertas de dextrano conjugado con ácido fólico con temperatura autorreguladora podrían ser una herramienta prometedora para la MHT administrada sistémicamente.

Hoy en día, las nanopartículas magnéticas (MNP) han atraído mucha atención debido a sus posibles aplicaciones en diversos campos de la farmacología y la medicina, incluidos los sistemas de administración de fármacos1,2,3, el inmunoensayo4, la terapia de hipertermia magnética (MHT)5,6 y la resonancia magnética7. 8. La MHT, como nuevo método de tratamiento del cáncer, se ha estudiado in vivo para tratar varios tipos de cáncer, incluidos el de pulmón, mama, próstata, cabeza y cuello, cerebro, páncreas e hígado9,10,11,12,13,14,15. La base científica de este método de tratamiento es la escasa tasa de supervivencia de las células cancerosas por encima de los 42 °C. El calor necesario en este proceso lo suministran nanopartículas magnéticas, que transforman la energía magnética en calor exponiéndola a un campo magnético de CA (AMF) no invasivo. Además, también se ha descubierto que la MHT a temperaturas suaves (40-42 °C) puede aumentar la susceptibilidad de las células cancerosas a otros tratamientos, como la quimioterapia y la radioterapia16,17. En Europa, la MHT fue aprobada como terapia adyuvante para el glioblastoma multiforme recurrente en combinación con radioterapia18. La aplicación de MHT para el tratamiento del cáncer se limita actualmente a tumores accesibles y localizados que pueden recibir nanopartículas adecuadas mediante inyección directa19,20. Por otro lado, para preparar una concentración suficiente de MNPs en tejido tumoral mediante inyección intravenosa, se debe inyectar una dosis extremadamente alta de nanopartículas de Fe3O4 conmocionales (1700 mg Fe/kg)19. Este problema puede deberse a la no capacidad de direccionamiento y a la acumulación tumoral relativamente baja de las nanopartículas de Fe3O4 convencionales después de la inyección sistémica. Por lo tanto, diseñar MNP con capacidad de administración sistémica es esencial para la aplicabilidad de MHT en el tratamiento de varios tipos de tumores de diferentes formas y tamaños. Además, la administración sistémica de nanopartículas [intravenosa (IV) o intraperitoneal (IP)] es mínimamente invasiva en comparación con la inyección directa.

Una de las estrategias más efectivas para mejorar la acumulación de nanopartículas en tejidos tumorales es la conjugación de células cancerosas mediante el reconocimiento de ligandos en la superficie de las nanopartículas. Esto conduce a la absorción de nanopartículas por los tejidos tumorales. Uno de los candidatos más prometedores para dirigir nanopartículas al receptor de folato que sobreexpresa células cancerosas es la conjugación de ácido fólico (AG) en la superficie de las nanopartículas21. Otro enfoque para aumentar la concentración de MNP en el tejido tumoral son las inyecciones sistémicas consecutivas en una dosis segura. Esto puede crear una concentración adecuada de MNP en el tejido tumoral22,23. Por ejemplo, Xie et al. informaron que los nanocristales magnéticos de ferrita de Mn-Zn dirigidos a arginina-glicina-ácido aspártico podrían aumentar la temperatura de los tumores a ~ 40 °C después de una única inyección intravenosa de nanopartículas23. Por otro lado, se requieren seis inyecciones repetidas de nanopartículas para mejorar la temperatura promedio del tumor a aproximadamente 43-44 °C e inhibir significativamente el crecimiento del tumor23.

Las nanopartículas magnéticas más comunes introducidas en aplicaciones biomédicas son la magnetita (Fe3O4) o la maghemita (γ-Fe2O3) con alta temperatura de Curie intrínseca (Tc) (TC, Fe3O4 = 585,1 °C y TC,γ-Fe2O3 = 447,1 °C). Al exponer estas nanopartículas incluso a un campo magnético alterno seguro, es imposible ajustar la temperatura máxima creada por las nanopartículas al rango deseado. Esto provoca un sobrecalentamiento de los tejidos circundantes durante la MHT. Este problema se puede resolver diseñando nanopartículas de ferrita sustituidas con bajas temperaturas de Curie en el rango de temperatura deseado. Cuando una nanopartícula magnética se expone a un campo magnético de CA, puede generar calor si su temperatura es inferior a Tc. Cuando la temperatura alcanza Tc, el mecanismo de generación de calor se detiene. Por lo tanto, Tc puede actuar como un interruptor automático para controlar la temperatura máxima de las nanopartículas magnéticas. Hasta ahora, se introdujeron varios tipos de nanopartículas magnéticas con baja temperatura de Curie para la MHT autorreguladora, incluidas nanopartículas de óxido de perovskita de La-Sr-MnO35,6, nanopartículas de ferrita de Co-Zn24, nanopartículas de ferrita de Mn-Zn25, nanopartículas de Cu-Ni26 y Nanopartículas de Zn0,54Co0,46Cr0,6Fe1,4O427,28. La ferrita de Mn-Zn ha atraído mucho interés debido a la temperatura de Curie ajustable en el rango de temperatura terapéutica mediante la optimización del dopaje con Mn o Zn, y la alta tasa de absorción específica (SAR) en comparación con otras ferritas23,29,30,31. Además, los elementos constituyentes de la ferrita de Mn-Zn (Fe, Mn y Zn) son biocompatibles. En los últimos años, numerosos estudios han investigado la capacidad de calentamiento de las nanopartículas (NP) de Mn1-xZnxFe2O4 para aplicaciones MHT30,31,32. Por ejemplo, en MHT se podrían utilizar nanopartículas de Zn0,6Mn0,4Fe2O4 con la temperatura de Curie deseada. Su uso provocó que las células cancerosas murieran hasta un 90% en 15 minutos29.

Este estudio sintetizó NP de Zn0.6Mn0.4Fe2O4 (NP Dex-ZMF) recubiertas de dextrano utilizando el método de coprecipitación seguido del proceso hidrotermal a 180 °C para producir NP de Dex-ZMF estables coloidales y biocompatibles con capacidad de generación de calor en condiciones seguras. AMF. Luego, se conjugó FA en la superficie de las NP de Dex-ZMF para mejorar su capacidad de direccionamiento a células cancerosas con receptores de folato. La toxicidad aguda de las NP Dex-MZF decoradas con ácido fólico (NP FA-Dex-ZMF) se evaluó mediante la administración de diferentes dosis de nanopartículas a ratones BALB/c, y se controlaron los parámetros hematológicos/bioquímicos. Además, se investigó la eficacia terapéutica de las NP FA-Dex-ZMF para la MHT de tumores hepáticos en un modelo animal de cáncer de hígado. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio de nanopartículas magnéticas administradas sistémicamente para la terapia de hipertermia magnética de tumores hepáticos.

Se han introducido diferentes métodos químicos para sintetizar nanopartículas magnéticas33,34,35. La modificación de la superficie de nanopartículas magnéticas es vital para mejorar su biocompatibilidad y estabilidad coloidal en medios fisiológicos. En este estudio, se sintetizaron nanopartículas de Zn0,6Mn0,4Fe2O4 recubiertas de dextrano mediante el método de copercepción seguido del proceso hidrotermal para promover las propiedades magnéticas de las nanopartículas22. Finalmente, para mejorar la capacidad de las nanopartículas para atacar tumores, se conjugó FA con NP Dex-ZMF. La Figura 1 muestra esquemáticamente el proceso de síntesis de NP FA-Dex-ZMF.

Proceso de síntesis de NP FA-Dex-ZMF.

Se utilizó el análisis XRD para investigar la estructura cristalina de las NP de Dex-ZMF después del tratamiento hidrotermal, y el patrón XRD obtenido se muestra en la Fig. 2a. Los picos característicos observados en los planos (220), (311), (400), (511) y (440) se corresponden bien con el archivo JCPDS No. 74-2401, lo que indica la formación de una estructura de espinela cúbica única para Zn0. 6Mn0.4Fe2O4 NP. El tamaño medio de los cristalitos (D) de las NP de Zn0,6Mn0,4Fe2O4 se calculó utilizando la fórmula Scherrer de Debye:

donde λ representa la longitud de onda del haz de rayos X incidente, θ representa el ángulo de difracción del pico más intenso y β es el ancho total a la mitad del máximo (FWHM). Los datos experimentales mostraron que el tamaño medio de los cristalitos de las NP de Zn0,6Mn0,4Fe2O4 era de 13,5 nm.

(a) patrón XRD de NP Dex-ZMF, (b) curva de magnetización de NP FA-Dex-ZMF, el recuadro muestra el bucle de histéresis en campos bajos, y (c) espectros FTIR de (I) FA, (II) Dex -ZMF y (III) NP FA-Dex-ZMF.

Los bucles de histéresis y magnetización de saturación de las NP FA-Dex-ZMF se midieron a 300 K mediante análisis VSM (Fig. 2b). La magnetización de saturación (Ms) y la coercitividad (Hc) de la muestra fueron 31,8 emu/g y 18,5 Oe, respectivamente. El recuadro de la Fig. 2b muestra una vista ampliada del bucle de histéresis en el que se puede observar el Hc de la muestra y la magnetización remanente (Mr). Se ha descubierto que las nanopartículas magnéticas en el régimen superparamagnético tienen coercitividad cero36. Al aumentar el tamaño de las nanopartículas, pueden salir del régimen superparamagnético y entrar en el régimen ferromagnético. Por tanto, Hc aparece en el bucle de histéresis. Según este estudio, las nanopartículas preparadas son ferromagnéticas.

El análisis FTIR confirmó la estructura de espinela de las NP ZMF. También cubrió dextrano sobre la superficie de ZMF NP y alteró aún más la superficie de la nanopartícula con FA. Los espectros FTIR de Dex-ZMF NP, FA-Dex-ZMF NP y FA puro se muestran en la Fig. 2c. Como se puede observar, se pueden observar varias bandas características en el patrón FTIR de FA. Las bandas que aparecen a 3560 y 3431 cm-1 se pueden atribuir a la vibración de estiramiento de los grupos hidroxilo (–OH) y las bandas N –H, respectivamente. Además, se pueden observar vibraciones de estiramiento del CH2 a 2930 y 2851 cm-1. Además, la fuerte banda de absorción a 1705 cm-1 puede estar relacionada con la vibración de estiramiento de C=O en el resto glutamato. La banda que aparece en 1607 cm−1 puede asignarse a la vibración de flexión del enlace –NH27.

En los espectros FTIR de las NP Dex-ZMF, las dos bandas que aparecen en el rango de 400 a 900 cm-1 se deben a las vibraciones de estiramiento de los enlaces metal-oxígeno37. Además, las bandas de absorción en 2931 y 1353 cm-1 se pueden asignar a la vibración de estiramiento y flexión de –CH2– en el recubrimiento de dextrano. Además, las bandas exhibidas a 1153 y 1023 cm-1 pueden asignarse a la vibración de estiramiento de los grupos hidroxilo (–OH) en la estructura de dextrano. Estos resultados confirmaron que las NP de ZMF se recubrieron con éxito con dextrano. En el patrón FTIR de las NP FA-Dex-ZMF, todas las bandas características de las NP FA y Dex-ZMF están presentes. Después de la conjugación, el pico caracterizado del grupo carbonilo de FA (C=O) se debilitó. Experimentó un desplazamiento al rojo menor a 1690 cm-1, lo que confirma la conjugación entre FA y el grupo hidroxilo del dextrano.

Las NP FA-Dex-ZMF se investigaron mediante análisis FESEM (Fig. 3a). La muestra preparada mostró una forma casi esférica en el régimen de nanoescala. El tamaño medio de partícula de la muestra fue de 15 a 30 nm. Se ha informado que las nanopartículas en el rango de 10 a 100 nm tienen el tiempo de circulación sanguínea más largo. Las NP FA-Dex-ZMF preparadas en nuestro estudio tenían dimensiones adecuadas para aplicaciones biomédicas38.

(a) Imagen SEM de NP FA-Dex-ZMF, (b, c) EDX y análisis de mapeo de NP FA-Dex-ZMF.

El análisis de espectroscopía de rayos X de dispersión de energía (EDX) (Fig. 3b) mostró la presencia de los elementos principales en la proporción deseada en nanopartículas de Zn0,6Mn0,4Fe2O4. Asimismo, el análisis de mapeo elemental (Fig. 3c) mostró una distribución uniformemente homogénea para los elementos Fe, Mn y Zn en la muestra, lo que sugiere uniformidad de productos. Además, la presencia del elemento C en una muestra se atribuyó a la presencia de elementos de carbono en las moléculas de dextrano y ácido fólico en la superficie de las nanopartículas.

La carga superficial de las nanopartículas desempeña un papel fundamental en la estabilidad coloidal y la interacción con las células fisiológicas39,40. Las NP Dex-ZMF preparadas mostraron una carga superficial negativa (−17,1 mV) que puede deberse a la presencia de grupos hidroxilo terminales en la estructura del recubrimiento de dextrano. Además, después de la modificación de la superficie de las NP por FA, se observó una carga superficial más negativa (−22,5 mV), lo que puede deberse a la adición de una carga negativa relacionada con el grupo carboxilo de las moléculas de FA conjugadas en la superficie de las NP41. Estos resultados mostraron que las nanopartículas preparadas son físicamente estables y pueden escapar del sistema reticuloendotelial (RES) y llegar a las células cancerosas a través del efecto EPR39.

Para evaluar la eficacia de calentamiento de las NP de FA-Dex-ZMF en hipertermia de fluido magnético, la solución que contenía NP de FA-Dex-ZMF (5 mg/mL) se expuso a un AMF con diferentes amplitudes (H = 6, 8 y 10 kA). metro-1). La frecuencia de todos los campos magnéticos se fijó en 150 kHz y se registró la curva de temperatura de la solución dependiente del tiempo en cada experimento. La amplitud y frecuencia del AMF aplicado se seleccionaron para cumplir con el límite de seguridad para aplicaciones de hipertermia magnética (H × f < 5 × 109 A m−1 s−1)36,42. En los análisis in vitro de hipertermia magnética, se seleccionó que la concentración del líquido magnético fuera inferior a 10 mg/ml debido a una citotoxicidad insignificante en el cultivo celular29,43. Por otro lado, se ha demostrado que la concentración óptima de nanopartículas magnéticas en un ferrofluido para alcanzar el máximo SAR es de 1 a 10 mg/ml44. Por lo tanto, en nuestro estudio, se eligió una concentración de 5 mg/ml para experimentos de hipertermia in vitro e in vivo.

La Figura 4a muestra las curvas de temperatura dependientes del tiempo de las NP FA-Dex-ZMF en solución y los valores de potencia de pérdida intrínseca (ILP) calculada de acuerdo con la ecuación. (2) se muestran en la Fig. 4b. Al mejorar la amplitud del campo magnético de 7,5 a 12,5 mT, los valores de ILP disminuyen de 4,1 a 2,4 nHm2/kg (Fig. 4b). Además, los valores medios de ILP de las NP de Dex-ZMF son aproximadamente 25 y 50 veces mayores que los informados para las nanopartículas Feridex (0,15 nHm2/kg) y Resovist (0,07 nHm2/kg) (dos nanopartículas comerciales de Fe3O4), respectivamente45,46.

(a) Curvas de temperatura dependientes del tiempo para NP Dex-MZF en diferentes amplitudes de campo magnético, (b) valores de ILP calculados en diferentes amplitudes de campo magnético, (c) instrumento utilizado para experimentos de MHT in vitro e in vivo.

Además, la temperatura máxima alcanzada por las NP FA-Dex-ZMF en forma de polvo, que es una estimación aproximada de la temperatura de Curie, se determinó exponiendo el polvo seco de las NP FA-Dex-ZMF a un AMF (150 kHz; 12,5 mT). ). La temperatura de las NP FA-Dex-ZMF en forma de polvo aumentó rápidamente bajo el campo magnético de CA (Fig. 4c), y casi se saturó después de 10 minutos alrededor de 73 ° C, muy cerca de la temperatura de Curie del Mn0. Nanopartículas de 4Zn0.6Fe2O4 reportadas por otros investigadores25,31.

Los principales resultados de las evaluaciones de toxicidad aguda de las NP de FA-Dex-ZMF en parámetros hematológicos/clínicos se muestran en la Fig. 5, y los detalles se informan en la Tabla 1.

Principales índices hematológicos y químicos sanguíneos en ratones BALB/c después de una dosis única de NP FA-Dex-ZMF. Leucocitos leucocitos, plaquetas Plt, nitrógeno ureico en sangre, AST aspartato transaminasa, ALT alanina transaminasa y ALP fosfatasa alcalina.

Las actividades de las enzimas hepáticas como ALT, AST y ALP son características importantes de la función hepática. El nitrógeno ureico en sangre es la principal característica de la función renal. No se observaron muertes asociadas a Dex-ZMF NP ni síntomas de intoxicación grave en ninguna de las fases de toxicidad aguda. Como se ve en la Fig. 5, los animales tratados de forma aguda con NP de Dex-ZMF en todas las dosis superiores a 100 mg kg-1 demostraron un cambio significativo en las principales enzimas hepáticas en comparación con el "grupo de control" (P <0,05). La FA disminuyó; por otro lado, la ALP y la AST aumentaron al aumentar las dosis de NP (Fig. 5).

Antes de los experimentos de MHT, es esencial asegurarse de que las NP preparadas puedan acumularse en los tejidos tumorales. Esto proporcionará concentraciones adecuadas para una generación efectiva de calor en el sitio objetivo. Para este fin, se midió la concentración de ion Fe como componente principal en las NP preparadas en los tejidos tumorales del "grupo de control" y del "grupo de NP" (los ratones del "grupo de NP" recibieron tres inyecciones de NP (50 mg kg-1) con un intervalo de 24 h) mediante análisis ICP-MS. Los resultados revelaron que la concentración promedio de Fe en los tejidos tumorales del grupo Control es de 0,7 mgFe/gTumor, en comparación con 1,88 mgFe/gTumor para el grupo NP (P <0,05). Según los resultados del análisis ICP-MS, después de tres inyecciones sistémicas de NP FA-Dex-ZMF, aproximadamente el 16% en peso de la cantidad total de NP inyectadas se acumularon en el tejido tumoral.

Las NP FA-Dex-ZMF se evaluaron en ratones con tumores hepáticos. Ningún grupo observó mortalidad o cambios significativos de comportamiento durante los experimentos. La Figura 6a muestra el volumen tumoral promedio en cada grupo durante el tratamiento. Se puede observar una diferencia considerable entre el volumen del tumor en el "grupo MHT" y el "grupo de control". Como se observa en el grupo de control, el volumen del tumor promedio aumentó de 0,038 a 0,081 cm3 durante nueve días de tratamiento. El volumen promedio de los tumores disminuyó de 0,047 a 0,041 cm3 en el grupo de MHT, lo que indica la eficacia de la MHT para controlar el tamaño del tumor (Fig. 6a). En otras palabras, el volumen promedio de los tumores en el "grupo de control" aumentó hasta 2,2 veces durante el período de estudio. Por el contrario, el volumen del tumor se mantuvo casi constante en el "grupo MHT". En verano, se puede observar una disminución significativa en el volumen del tumor en el "grupo MHT" en comparación con el "grupo de control" en el noveno día de tratamiento (P <0,05). Además, el volumen final medio de los tumores en los grupos de NP y AMF fue mayor que en el "grupo MHT". Esto indica que las NP y AMF de FA-Dex-ZMF por sí solos no pudieron suprimir el crecimiento del tumor (Fig. 6b) Utilizando las nanopartículas sintetizadas en este estudio, demostramos la eficacia de la MHT en el control del carcinoma hepatocelular.

Cursos temporales del crecimiento del tumor durante el tratamiento como (a) gráfico de barras y (b) gráfico de líneas. (c) Cambios de peso corporal de los ratones sin tratamiento (grupo de control), tratados mediante inyección intravenosa de NP FA-Dex-ZMF (grupo NP), expuestos a un campo magnético de CA (grupo AMF) y grupo tratado con una combinación de inyección intravenosa de NP FA-Dex-ZMF y campo magnético AC (grupo MHT), y (d) la citotoxicidad de NP FA-Dex-ZMF en diferentes concentraciones y tiempos después de la incubación con células MC4L2, (*) indica valor P < 0,05.

Uno de los factores críticos para identificar y garantizar la biocompatibilidad de nanopartículas o campos magnéticos aplicados en el ambiente interno es monitorear el peso, la apariencia y el aseo de los animales. Si las nanopartículas o los campos magnéticos externos afectan negativamente a los ratones, su peso se reducirá significativamente. Aquí, evaluamos el impacto de los estímulos externos y el método para tratar el peso de los ratones en todos los grupos (Fig. 6c). Como se puede observar, el peso de los ratones en todos los grupos no disminuyó. Esto indica la no toxicidad de las nanopartículas en la dosis del receptor y la falta de efectos destructivos del campo magnético aplicado a los ratones. Para la aplicación clínica de MHT, existen dos criterios estrictos y menos estrictos para el producto de la intensidad (H) y la frecuencia (f) del campo magnético aplicado, que se denomina límite de Atkinson-Brezovich (H × f = 4,85 × 108 A m−1 s−1), y el límite de Hergt (H × f = 5 × 109 A m−1 s−1), respectivamente. En nuestro experimento, se utilizó un campo magnético seguro (H = 10 kA m-1 y f = 150 kHz) en todos los experimentos (H × f = 1,5 × 109 kA m-1 fue menor que el límite de Hergt)36,42. Además, la citotoxicidad de las NP FA-Dex-ZMF contra células MC4L2 se midió mediante el ensayo MTT (Fig. 6d). Las NP FA-Dex-ZMF con diferentes concentraciones de 100, 200, 300, 400 y 500 µg ml-1 se expusieron a células MC4L2 durante 24, 48 y 72 h. Como se muestra en la Fig. 6d, aunque la supervivencia de las células MC4L2 disminuyó al aumentar la concentración de NP FA-Dex-ZMF en el medio, la concentración de 500 μg mL-1 de las nanopartículas preparadas sigue siendo segura.

Nuestro estudio demostró que las NP FA-Dex-ZMF podrían producir calor adecuado en el rango de temperatura deseado al exponerse a un campo magnético de CA sin sobrecalentarse. No observamos toxicidad aguda en ratones tras la administración de nanopartículas hasta 100 mg kg-1. No se observaron cambios significativos en los factores hematológicos y bioquímicos. Asimismo, la MHT utilizando NP FA-Dex-ZMF en ratones con tumores de carcinoma hepatocelular mostró la capacidad de este tratamiento para controlar el volumen del tumor. Se ha descubierto que la MHT repetida utilizando nanopartículas diseñadas suprime el crecimiento tumoral. La ventaja esencial de las nanopartículas propuestas en este estudio fue la capacidad de inyectarse en el cuerpo sin toxicidad aparente en ratones. Se planean más experimentos y análisis para evaluar los resultados terapéuticos del método propuesto en combinación con otras terapias contra el cáncer.

Todos los productos químicos se utilizaron sin purificación adicional y eran de grado analítico. Dimetilsulfóxido anhidro (DMSO), cloruro de hierro tetrahidrato (FeCl2⋅4H2O), cloruro de hierro hexahidrato (FeCl3⋅6H2O), cloruro de manganeso tetrahidrato (MnCl2⋅4H2O), cloruro de zinc tetrahidrato (ZnCl2⋅4H2O), dextrano (Mw ≈ 10.000), El ácido fólico (FA), N, N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y el hidróxido de sodio (NaOH) se adquirieron de Sigma-Aldrich Company. Se utilizó agua desionizada durante todos los experimentos. Las células Heap1-6 se prepararon en el Instituto Pasteur de Irán (Teherán, Irán).

Las NP de Zn0,6Mn0,4Fe2O4 recubiertas de dextrano se sintetizaron mediante el método de copercepción seguido de procesos hidrotermales47. Para este fin, se mezclaron cationes metálicos en una relación estequiométrica de acuerdo con la composición final deseada del producto en una solución de dextrano. Esto se hizo en nitrógeno. La temperatura de la mezcla se aumentó a 80 °C. Se añadió rápidamente solución de hidróxido de sodio (1 M), agitando la mezcla durante 30 min. El cambio en el color de la solución de marrón claro a negro indicó la formación de nanopartículas de Zn0,6Mn0,4Fe2O4. Luego, la suspensión negra se vertió en un autoclave sellado y se trató térmicamente a 180 ºC durante 12 h. A continuación, el producto obtenido se lavó mediante el método de ultracentrifugación.

La modificación de la superficie de las NP de Dex-ZMF con ácido fólico se realizó conjugando el grupo carboxilo del FA con el grupo hidroxilo del dextrano mediante una reacción de esterificación48. Para activar el grupo carboxilo del ácido fólico, se disolvieron 0,005 g de DMAP, 0,01 g de DCC y 0,02 g de ácido fólico en DMSO. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h en una atmósfera de N2. Luego, se agregaron NP Dex-ZMF (5 mg ml-1) a la mezcla de reacción y se continuó la agitación durante otras 24 h a 80 °C en oscuridad. El producto obtenido se lavó con agua y etanol mediante ultracentrifugación.

La estructura cristalina de las NP FA-Dex-ZMF se estudió mediante análisis de difracción de rayos X en polvo (XRD, Philips, X-pert) con radiación Cu-K a través de un filtro de Ni (λ = 0,15418 nm). Los grupos funcionales y la conjugación de FA con nanopartículas se investigaron mediante análisis de espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FTIR, espectrómetro Bruker Vertex 70). Las NP FA-Dex-ZMF se analizaron mediante microscopía electrónica de barrido de emisión de campo (FESEM, ZEISS Sigma 300, Alemania). Las propiedades magnéticas de las NP FA-Dex-ZMF se midieron utilizando un magnetómetro de muestra vibratoria (VSM) realizado a temperatura ambiente. La carga superficial de las nanopartículas preparadas se midió mediante análisis de potencial Zeta (DLS, Malvern, Zetasizer, Reino Unido).

La citotoxicidad de las NP de FA-Dex-ZMF se midió en células MC4L2 utilizando el ensayo de bromuro de metil tiazol tetrazolio (MTT). Para ello, se cultivaron aproximadamente 1 x 104 células/pocillo en una placa de 96 pocillos. Se agregaron diferentes concentraciones de NP FA-Dex-ZMF (100, 200, 300, 400 y 500 μg.mL-1) a cada grupo de células y se evaluó la viabilidad de las células mediante el método MTT después de 24, 48 y 72 h de postratamiento18.

Se distribuyeron aleatoriamente veinticinco ratones BALB/c (6 a 8 semanas de edad, hembras) en cinco grupos (5 ratones por cada grupo) para evaluar la toxicidad aguda de las NP FA-Dex-ZMF. El primer grupo no recibió ningún tratamiento y fue considerado el “grupo control”. Los grupos segundo a quinto recibieron NP FA-Dex-ZMF por vía intraperitoneal (IP) a 100, 200, 500 y 1000 mg kg-1, respectivamente. Los animales se sacrificaron bajo anestesia general (xilazina 10 mg kg-1 y ketamina 100 mg kg-1) 24 h después de la inyección de NP, y se tomaron muestras de sangre para medir los parámetros hematológicos y de química clínica. Como signos de toxicidad se utilizaron cambios en el peso corporal de los animales e índices hematológicos/bioquímicos anormales.

Para evaluar la capacidad de direccionamiento de las NP de FA-Dex-ZMF al tejido tumoral, se evaluó la concentración de NP en el tejido tumoral después de la inyección mediante análisis de espectrometría de masas de plasma acoplado inductivamente (ICP-MS). Con este fin, 12 ratones con tumores de mama se dividieron aleatoriamente en dos grupos (seis ratones en cada grupo), incluido (1) el "grupo de control" y (2) el "grupo NP". Los ratones del "grupo de control" no recibieron ningún tratamiento y sirvieron como concentración base de Fe en el tejido tumoral. Los ratones del "grupo de NP" recibieron tres dosis de la inyección IP de NP de FA-Dex-ZMF (50 mg kg-1) a intervalos de 24 h. Los ratones fueron sacrificados 24 h después de la última inyección y se recogieron sus tumores. La concentración de Fe como componente principal en las NP FA-Dex-ZMF se midió en tejidos tumorales utilizando ICP-MS49.

La capacidad de generación de calor de las NP FA-Dex-ZMF se investigó utilizando una unidad de calentamiento por inducción casera equipada con una bobina solenoide (8 vueltas, 4 cm de diámetro). En nuestros experimentos, se insertó un microtubo aislado que contenía una solución de 1,5 ml de NP FA-Dex-ZMF (5 mg ml-1) en el centro de la bobina del solenoide. Al aplicar un AMF, se controló la temperatura de la muestra frente al tiempo. La potencia de pérdida intrínseca (ILP) de la muestra se calculó según la ecuación 36:

donde f representa la frecuencia y H es la amplitud de la AMF. Además, el SAR en la ecuación. (2) es la tasa de absorción específica de la muestra, que se puede determinar de la siguiente manera6:

CS indica la capacidad calorífica específica de la muestra y XNP representa la fracción en peso de NP ZMF en la muestra. Además, (\(dT/dt\)) es la pendiente inicial de la curva de temperatura dependiente del tiempo registrada en cada experimento.

Para crear animales con tumores hepáticos, en el flanco derecho de 28 ratones BALB/c, se inyectaron por vía subcutánea bajo anestesia 100 µl de PBS que contenía aproximadamente 1 × 106 células Heap1-6. Después de 15 días, los tumores hepáticos habían crecido hasta alrededor de 0,04 cm3 y se inscribieron en nuestros experimentos ratones con tumores. Luego, los ratones se distribuyeron aleatoriamente en cuatro grupos (7 ratones en cada grupo), incluido (1) el grupo de control, (2) el grupo NP, (3) el grupo de campo magnético AC (grupo AMF) y (4) el grupo de terapia de hipertermia magnética (grupo MHT). La Figura 1 muestra el protocolo de tratamiento para todos los grupos. Incluye la cantidad de veces que los ratones recibieron NP FA-Dex-ZMF y/o la cantidad de veces que los ratones estuvieron expuestos al campo magnético de CA.

Como se muestra en la Fig. 7, en el "grupo de control", los animales no recibieron ningún tratamiento experimental y solo se consideraron un grupo de referencia para monitorear el crecimiento normal del tumor. Los ratones del "grupo NP" recibieron seis dosis consecutivas de NP FA-Dex-ZMF (cada dosis = 50 mg kg-1) los días 0, 1, 2, 4, 6 y 8 después del modelado del tumor. Los ratones del "grupo AMF" fueron expuestos a un AMF constante (ƒ = 150 kHz, H = 10 kA m-1) los días 3, 5, 7 y 9 después del modelado del tumor, sin inyección de nanopartículas. Finalmente, en el “grupo MHT”, los ratones recibieron seis dosis consecutivas de NP FA-Dex-ZMF (cada dosis = 50 mg kg-1) los días 0, 1, 2, 4, 6, 8, y también fueron expuestos a AMF los días 3, 5, 7 y 9. Los animales se anestesiaron mediante inyección IP de ketamina y xilazina antes de cada experimento. El volumen del tumor se determinó mediante la siguiente fórmula:

El protocolo de tratamiento para cada grupo de estudio.

L, W y D representan la longitud, el ancho y la profundidad del tumor.

Los datos experimentales se analizaron utilizando el software GraphPad Prism versión 6.0. Utilizamos la prueba t y ANOVA para analizar datos paramétricos en dos y múltiples grupos, respectivamente. Se consideró un cambio estadísticamente significativo en los datos cuando el valor de p fue inferior a 0,05.

Todos los métodos se realizaron según las directrices y regulaciones pertinentes. Todos los procedimientos realizados en estudios con animales se realizaron dentro de las directrices internacionales del informe Weatherall y las directrices nacionales del Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (IACUC) de la Universidad de Ciencias Médicas de Irán (IUMS). El Comité de Ética de la Universidad de Ciencias Médicas de Irán aprobó el proyecto (No: IR.IUMS.RAHC.REC.25671). Los informes relativos a animales de experimentación siguen las directrices de ARRIVE50.

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles del autor correspondiente, AMA, previa solicitud razonable.

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Este estudio fue financiado por la Universidad de Ciencias Médicas de Irán (Número de subvención: 25671) y la Universidad de Ciencias Médicas de Teherán (Número de subvención: 37665).

Estos autores contribuyeron igualmente: Meysam Soleymani, Amirhoushang Poorkhani, Shahram Agah y Ali Mohammad Alizadeh.

Departamento de Ingeniería Química, Facultad de Ingeniería, Universidad de Arak, Arak, 38156-88349, Irán

Meysam Soleymani

Centro de Investigación de Trastornos Isquémicos, Universidad de Ciencias Médicas de Golestán, Gorgan, Irán

Amirhoushang Poorkhani, Vahid Khori, Mohammad Dehghan y Nazila Alborzi

Centro de Investigación sobre el Desarrollo de Tecnologías Avanzadas, Teherán, Irán

Solmaz Khalighfard

Departamento de Ciencia e Ingeniería de Materiales, Facultad de Ingeniería, Universidad de Arak, Arak, 38156-8-8349, Irán

Mohammad Velashjerdi

Centro Internacional de Medicina Personalizada, Düsseldorf, Alemania

Saeed Khodayari y Hamid Khodayari

Centro de Investigación Colorrectal, Universidad de Ciencias Médicas de Irán, Teherán, Irán

Shahram Agah

Centro de Investigación de Enfermedades Mamarias, Instituto del Cáncer, Universidad de Ciencias Médicas de Teherán, PO: 1419733141, Teherán, Irán

Ali Muhammad Alizadeh

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MS: Concepción y diseño de estudios, análisis de datos y preparación de manuscritos. AP: preparación de manuscritos y análisis de datos. SK: Recopilación de datos, procesamiento de muestras y análisis de datos. MV y VK: Recogida y procesamiento de muestras y análisis de datos. SK y HK: Recogida y procesamiento de muestras. MD y NA: revisión del manuscrito. SA: Concepto y diseño del estudio. AMA: Concepto y diseño del estudio, análisis de datos y preparación de manuscritos.

Correspondencia a Ali Mohammad Alizadeh.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Soleymani, M., Poorkhani, A., Khalighfard, S. et al. Nanopartículas de Zn0.6Mn0.4Fe2O4 recubiertas de dextrano conjugado con ácido fólico como nanocalentadores administrados sistémicamente con temperatura autorreguladora para la terapia de hipertermia magnética de tumores hepáticos. Informe científico 13, 13560 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40627-2

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Recibido: 30 de octubre de 2022

Aceptado: 14 de agosto de 2023

Publicado: 21 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40627-2

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